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Die Pestwelle des 14. Jahrhunderts hatte ihren Ursprung in Asien. Im Jahr 1331 brach die Epidemie offensichtlich im chinesischen Kaiserreich aus und gelangte von dort in wenigen Jahren nach Europa. Über Kirgisitan (1338 oder 1339), die untere Wolga (1345) besonders die Stadt Astrachan (1346) erreichte die Pest 1346 die Grenzen des damaligen Europas. Im Jahr 1346 belagerte Soldaten der „Goldene Horde“ die von den Genuesern gehaltene Hafenstadt Kaffa (das heutige Feodosija) auf der Halbinsel Krim. Im Heer der Belagerer brach die Pest aus. Berichte besagen, dass die Belagerer die an der Pest gestorbenen Soldaten auf ihre Belagerungskatapulte banden und über die Stadtmauern in die Stadt schleuderten. Die Einwohner von Kaffa sollen die Leichname zwar sofort ins Meer geworfen haben, gleichwohl ist es gut möglich, dass die Pestbazillen auf die Einwohner Kaffas übersprangen. Die Seuche soll auf der Krim 85.000 Opfer gefordert haben.
Man geht davon aus, dass genuesische Flüchtlinge aus Kaffa die Pest mit nach Italien gebracht haben, nach anderer Meinung kam die Krankheit aus China auf „normalen“ Handelswegen nach Europa. In kürzester Zeit verbreitete sich die Seuche entlang der Handelsstraßen zunächst über den Seeweg an der gesamten Mittelmeerküste, dann auch über den Landweg nach Norden. So gelangten die Krankheitserreger von Genua nach Marseille, von wo aus die Pest der Rhône in Richtung Norden folgte und sich 1348 bis Paris vorgearbeitet hatte.Von Venedig aus gelangte die Pest über den Brenner nach Österreich. Zuerst kam der schwarze Tod nach Kärnten, anschließend in die Steiermark und erreichte dann erst Wien. In Deutschland, Norwegen, Schweden und Irland trat die Pest erstmals im Jahre 1349 auf.
Um die Ansteckungsgefahr zu vermindern, wurden in Italien nach 1347 einlaufende Schiffe, auf denen man die Pest vermutete, für 40 Tage isoliert (Quarantäne, aus franz. "une quarantaine de jours" = Anzahl von 40 Tagen). Ähnliche Maßnahmen sind später auch in Mainz getroffen worden. Die Quarantäne mag zwar die Schiffsbesatzung vom Landgang abgehalten haben; sie verhinderte aber nicht, dass infizierte Ratten an den Schiffstauen entlang an Land gelangten und so zur Weiterverbreitung der Krankheit beitrugen. Zwischen 1347 - 1351 starben in Mitteleuropa etwa 25 Millionen Menschen (knapp 2/3 der Gesamtbevölkerung) an der Pest.
Die Pest wurde als eine Strafe Gottes angesehen. Im Rheinland und Westfalen versuchten die Einwohner durch Prozessionen die Seuche abzuwenden. Das Leben der Menschen wurde in einem nie gekannten Maße beeinträchtigt. Eine zunehmende Isolierung, Angst vor einer Ansteckung, Stadtflucht und extreme Frömmigkeit begleiteten die Krankheit. Es kam zu zahlreichen Judenpogromen, da die Menschen jüdischen Glaubens vielfach für den Ausbruch und die Weiterverbreitung der Pest („Brunnenvergifter“) verantwortlich gemacht wurden.
Der Rhein als Hauptverkehrsstraße war von den verheerenden Pestzügen besonders betroffen. Ganze Dörfer starben aus oder wurden von ihren Bewohnern verlassen. Diese sog. Wüstungen sind heute oft nur noch an einigen Flurnamen zu erkennen.
Im Jahr 1666 breitete sich die Beulenpest erneut, von den Niederlanden her kommend, den Rhein entlang aus. Zum Teil kam in den Dörfern über die Hälfte der Bevölkerung ums Leben. Die Pest von 1666 war die letzte im Rheingebiet.

Zwei verschiedene Krankheitstypen werden unterschieden, dieBeulenpest und die Lungenpest. Nach einer Inkubationszeit von etwa zweibis sechs Tagen äußerten sich bei der Beulenpest erste Symptome:Unwohlsein, Kopfschmerzen, Schüttelfrost und Fieber. Daraufhin setzteeine schmerzhafte Schwellung der Lymphknoten ein, die sogenanntenPestbeulen, die eine Größe von einem Ei oder Apfel haben konnten.Schwarzblaue Flecken breiteten sich über den ganzen Körper aus, Haut-und Schleimhautblutungen setzten ein. Krampfanfälle und Komakennzeichneten das letzte Stadium. Die Lungenpest stellte sich als nochgravierender aus. Infizierte starben innerhalb weniger Stunden. DieÜbertragung fand durch Tröpfcheninfektion von Mensch zu Mensch statt.Nach ein bis zwei Tagen setzte hohes Fieber, Erbrechen undSchüttelfrost ein. Herz- und Kreislaufversagen führten zum Tod. EineHeilung war unwahrscheinlich. Zu den häufigsten Überträgern dieserSeuche gehörte der Pestfloh, ein Blutsauger an Nagetieren. Erst besserehygienische Verhältnisse, Ausweitung der medizinischen Versorgung unddie Ausrottung der Ratten konnte die Pest im 18. Jahrhundert eingedämmtwerden.