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Die Markung von Gau-Odernheim war schon in vorgeschichtlicher Zeit von Menschen besiedelt, wie durch Gräberfunde und Ausgrabung zahlreicher Wohnstellen aus der Stein-, Bronze- und Eisenzeit bewiesen werden konnte. Einige römische Gräberfunde geben einen Hinweis auf eine größere Siedlung auf diesem Gebiet um die Zeitenwende.
Der Ort Odernheim wurde – wie alle Orte, deren Name auf „-heim“ endet, in fränkischer Zeit gegründet. Auch die Burg, von der nur noch das Verließ erhalten ist, soll auf eine Anlage fränkischer Könige zurückgehen. Von ca. 600 bis 1187 gehörte Odernheim zum Herrschaftsbereich der Bischöfe von Metz. Urkundlich erstmals erwähnt wurde „Otternheim“ um 850. Von 1187 bis 1282 war Odernheim im Besitz der Herren von Bolanden.
Im Jahre 1282 erwarb König Rudolf von Habsburg den Ort Otternheim und erhob den Ort a, 16.4.1286 zur freien Reichsstadt. Die Bürger des nun Odernheim genannten Ortes errichteten nun eine Mauer mit 16 Türmen und zwei Toren um die Stadt. Das 13. Jahrhundert war eine Zeit des Aufschwungs für die Stadt, Handel und Handwerk blühten, immer mehr Menschen siedelten sich in den Mauem der Stadt an. Ihr Status als Reichsstadt, der die Gemeinde vor allzu großer Einflussnahme des Landadels bewahrte und weitgehende Selbstverwaltung, eigene Gerichtsbarkeit, Abhaltung eines Wochenmarktes und das Recht zur Erhebung von Steuern bedeutete, brachten der Stadt einen verhältnismäßig großen Wohlstand.
Im Jahre 1315 begannen die Könige und Kaiser, ihre Reichsstadt zu verpfänden, um so an Bargeld zu gelangen. Die Pfandherren, erst das Mainzer Erzstift (1315, 1353 ausgelöst), dann 1356 an verschiedene andere Geldgeber und schließlich 1407 entgültig an die Pfalzgrafen bei Rhein, bedrohten die städtischen Freiheiten (besonders 1482). Die Bürger versuchten, ihre Rechte zu verteidigen. Dazu brannte die Stadt 1497 bis auf 6 Häuser vollständig ab. Kaum wieder aufgebaut, brach 1553 abermals Feuer aus. Zu der materiellen Not kam der Druck der kurfürstlichen Regierung. All dies führte schließlich zu einem Aufstand 1579, den der Pfalzgraf Ludwig VI. zum Anlass nahm, die städtischen Freiheiten endgültig zu beseitigen. Gau-Odemheim wurde zu einem pfälzischen Amts- und Landstädtchen herabgestuft und blieb es bis zu den politischen Umwälzungen zu Ende des 18. Jahrhunderts.
Der 30-jährige Krieg von 1618-1648 verschonte auch Gau-Odemheim nicht. Erst kamen spanische Soldaten, ihnen folgten die Schweden, bis diese wieder von Spaniern abgelöst wurden. Die Burg wurde ebenfalls im Verlauf dieses Krieges zerstört. 1648 wurden die Burgmannen entlassen und ihrer Lehen und Besoldungen entkleidet. Die Nachkriegsjahre waren mit der Rückzahlung der Kriegsschulden belastet, und bevor noch diese getilgt waren, wurde Odemheim erneut in einen Krieg verwickelt. Der Kurfürst von der Pfalz war mit den Oberhirten von Mainz, Trier, Speyer und Straßburg, sowie dem Herzog von Lothringen wegen der sogenannten „Wildfänge“ in Streit geraten. Mainzische, lothringische und pfälzische Landsknechte hausten furchtbar in der Stadt.
1689 wurde Odernheim zum dritten Mal zerstört. Im folgenden Jahr lebten nur noch 53 Menschen in ihren Mauern. 1704 waren es wieder 450. Aber auch die großen Kriege des 18 Jahrhunderts bürdeten der Stadt schwere Lasten auf, so der spanische Erbfolgekrieg, der österreichische Erbfolgekrieg und der 7-jährige Krieg. Dann folgten endlich drei Jahrzehnte des Friedens, in denen eine langsame Aufwärtsentwicklung einsetzte, die dann durch die franzosischen Revolutionskriege erneut unterbrochen wurden. Mit Beginn der Napoleonischen Herrschaft kam Gau-Odernheim 1797 unter französische Oberhoheit. Odernheim verlor seine Stadtrechte, die Güter des Adels, der Kirchen und Klöster wurden eingezogen. 1816 kam Rheinhessen und damit auch Odernheim zum Großherzogtum Hessen. Ab 1826 erfolgte der Abbruch der Stadtmauern und ihrer Tore und Türme, nur wenig ist davon noch erkennbar.
Im Jahr 1969 wurde Gau-Köngernheim Ortsteil von Gau-Odernheim.