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Das Hospital (Rentengasse 2) lag ursprünglich neben dem Dom und gehörte offenbar als Einrichtung der Mildtätigkeit zum Domstift. Dann wurde es verlegt. Der aufwändige Bau stammt aus der Zeit Erzbischof Siegfrieds III. (gest. 1249) und wurde 1236 in spätromanischen Formen errichtet. Damit ist es das älteste Bürgerspital Deutschlands. Das Spital wurde 1244 unter städtische Aufsicht gestellt und schied somit aus der Verfügungsgewalt des Domkapitels aus. Das Heiliggeist war in die Stadtmauer integriert, so aber auch leicht "von außen" zugänglich. Vom 15. Jahrhundert ab wurde das Spital nur noch als Altersstift für Frauen verwandt, bis man es auch dieser Bestimmung entzog. Im 19. Jahrhundert war das Heiliggeist zwischenzeitlich eine Korrektionsanstalt für Mädchen und junge Frauen, bevor es 1863 erstmals Gaststätte wurde.
Von der ursprünglichen Anlage ist eine dreischiffige Halle mit Kreuzgewölbe erhalten. Ehemals erstreckte sich diese Halle wohl in 7 Jochen durch das gesamte Erdgeschoss. Die anderen vier Schiffe sind durch eine große gotische Halle verdrängt worden. Nachhaltige Umgestaltungen erfolgten wahrscheinlich nach der Großen Mainzer Stiftsfehde im Jahr 1462. Jedenfalls wurde im 15. Jahrhundert eine zweischiffige Halle eingebaut, die durch zwei Stockwerke geht. Beide Räume wurden bei der Einrichtung der Gastwirtschaft willkürlich verändert. Die Stadtmauer umfasste das gegen den Rhein hin vorspringende Hospital an der Süd- und Ostseite. Die Anbauten Ecke Renten- und Mailandgasse stammen aus dem 19. Jahrhundert. Der 1945 abgebrannte Bau wurde nach dem Krieg wiederhergestellt. Im Zuge von Restaurierungsmaßnahmen beseitigte man 1975 nachträgliche Veränderungen und rekonstruierte besonders am Außenbau eine z.T. spekulative romanische Baugestalt.