Ab dem 16. Jahrhundert nahm der Einfluss des Wormser Bischofs zunehmend ab. Der Konflikt zwischen dem Bischof und der Bürgerschaft um die herrschaftlichen Verhältnisse der Stadt Worms wurde Ende des 15. Jahrhunderts endgültig zugunsten der Bürgerschaft entschieden. Die Wormser Bürger:innen huldigten 1494 König Maximilian I. (1459–1519), woraufhin Worms zur Freien Reichsstadt erhoben wurde. Daneben verkleinerte sich das Hochstift Worms zunehmend und auch das Bistum verlor durch die sich ausbreitende Reformation die Autorität über zahlreiche Pfarreien. Um 1600 stand das Bistum Worms nur noch 15 Pfarreien vor.

Die Herrschaft über Wiesoppenheim war zu diesem Zeitpunkt immer noch zwischen dem Wormser Hochstift und den Grafen von Nassau aufgeteilt, die ihren Anteil jedoch als Lehen des Wormser Bischofs anerkannten. In den Rheindörfern Wiesoppenheim, Horchheim und Weinsheim wurde in den 1540er Jahren durch Graf Philipp III. von Nassau-Weilburg (1504–1559) gegen den Willen des Wormser Bischofs die Reformation eingeführt. Im benachbarten Horchheim sind daher ab 1548 lutherische Prediger nachweisbar, deren Gottesdienste auch von Wormser Bürger:innen besucht wurden. [Anm. 12]

Eine Steuerliste der Reichssteuererhebung aus dem Jahr 1496 überliefert, dass in Wiesoppenheim 15 Haushalte lebten, was etwa 60–75 Einwohner:innen entspricht. Bis 1616 wuchs das Dorf auf etwa 250 Einwohner:innen an, wobei 51 kurpfälzische Leibeigene sowie Untertanen anderer Herrschaften darunter waren. [Anm. 13]

Die Spannungen zwischen Katholiken und Protestanten verschärften sich immer mehr und bildeten schließlich den religiösen Vorwand für den blutigen Machtkampf der europäischen Mächte, der 1618 zum Ausbruch des Dreißigjährigen Krieges (1618–1648) führte. In den folgenden Jahren bestimmte der Kriegserfolg, welche Konfessionen in den einzelnen Dörfern verbreitet wurden. Im Sommer 1620 eroberten spanische Truppen die linksrheinischen Gebiete und ließen katholische Gottesdienste lesen. Der Wormser Bischof Georg Friedrich von Greiffenclau zu Vollrads (1573–1629) setzte in diesem Zuge 1625 auch den lutherischen Prediger in Horchheim ab und rekatholisierte die Rheindörfer. Im Jahr 1630 griff der schwedische König Gustav II. Adolf (1594–1632) auf reformierter Seite in den Krieg ein und überschritt 1631 den Rhein. In der Folge kehrte die lutherische Lehre zurück. Spätestens nach der Niederlage der schwedischen Truppen in der Schlacht von Nördlingen 1634 und ihrem anschließenden Rückzug wurde erneut der Katholizismus verbreitet und die Rheindörfer verblieben in der Folge katholisch. Rheinhessen gehörte im Verlauf des Dreißigjährigen Krieges zu den am stärksten vom Krieg betroffenen Gebieten. Neben den zunehmenden Kriegsgräueln machten Hungersnöte und Krankheiten der Zivilbevölkerung zu schaffen, sodass viele Dörfer aufgegeben und zum Teil erst nach dem Krieg wieder besiedelt wurden. [Anm. 14]

Auch Wiesoppenheim hatte unter den Bedingungen des andauernden Krieges zu leiden und musste Einquartierungen und Kontributionsforderungen der verschiedenen Kriegsparteien erfüllen. Daneben erschwerten Krankheiten wie die Pest die Situation der Bevölkerung. So wütete in den Jahren nach 1630 eine Pestwelle in der Umgebung, die auch in Wiesoppenheim zahlreichen Einwohner:innen das Leben kostete. Diese baten daraufhin Gott um Hilfe und gelobten jedes Jahr eine Prozession durchzuführen, wenn das Dorf vor der Pest beschützt werden würde. Das Gelübde wird bis heute gehalten und jedes Jahr eine Prozession zur Feldkapelle zur Schmerzhaften Muttergottes durchgeführt. Der Dreißigjährige Krieg fand erst mit dem Westfälischen Frieden 1648 ein Ende. [Anm. 15]

Um die hohen Bevölkerungsverluste auszugleichen, siedelte der pfälzische Kurfürst Leibeigene in den Gemeinden des Eisbachtals an. Dies trug dazu bei zu verhindern, dass Wiesoppenheim im Zuge des Dreißigjährigen Krieges aufgegeben und zur Wüstung wurde. Durch diese Ansiedlung lebten 1665 in Wiesoppenheim 149 Untertanen des Kurfürsten. Wie viele Untertanen des Wormser Bischofs oder anderer Herrschaften zu diesem Zeitpunkt im Ort wohnten, ist nicht überliefert. Mitte der 1660er Jahre brach erneut die Pest in der Umgebung aus. Im Jahr 1666 starben 17 Einwohner:innen aus Wiesoppenheim und 1667 weitere 11 Personen. [Anm. 16]

Die politischen Verhältnisse veränderten sich unter französischer Herrschaft nachhaltig. Wiesoppenheim wurde Teil des Kantons Pfeddersheim im Arrondissement Speyer und dem Département du Mont Tonnerre (Donnersberg). Der Mairie (Bürgermeisterei) Wiesoppenheim wurde auch der Nachbarort Weinsheim unterstellt. Auf gesellschaftlicher Ebene wurden die alten feudalen Vorrechte abgeschafft, die Rechtsgleichheit aller Bürger:innen eingeführt sowie Heirats- und Niederlassungsfreiheit gewährt. Mit diesen Rechten waren auch Pflichten verbunden. So wurde der Zehnt durch Steuern ersetzt, die nun nicht mehr an die Feudalherren, sondern an den Staat entrichtet wurden. Ab 1802 wurde die allgemeine Wehrpflicht für alle unverheirateten Männer zwischen 18 und 25 Jahren eingeführt, da die Koalitionskriege zu einem erhöhten Bedarf an Soldaten geführt hatten. Am 2. Dezember 1804 krönte sich Napoleon Bonaparte (1769–1821) in Paris selbst zum Kaiser und beendete damit die Erste Französische Republik und schuf das Französische Kaiserreich.

Nach der Niederlage Napoleons und dem Ende der napoleonischen Ära wurde Mitteleuropa auf dem Wiener Kongress 1814/15 neu geordnet. Das rheinhessische Gebiet zwischen Worms, Alzey, Bingen und Mainz wurde nach kurzer preußischer Verwaltung dem Großherzogtum Hessen zugesprochen. Die Großherzöge nannten sich fortan Großherzog von Hessen und bei Rhein, in Anlehnung an die ehemalige Pfalzgrafschaft bei Rhein. Das neu erworbene Gebiet wurde als Provinz Rheinhessen in den hessischen Staat eingegliedert.

In Wiesoppenheim kamen 1820 Vorwürfe gegen den örtlichen Bürgermeister wegen Veruntreuung auf. Seit 1814 sollte Bürgermeister Stahl finanzielle Unregelmäßigkeiten im Amt begangen haben und öffentliche Gelder ohne Nachweise auch für private Belange genutzt haben. Nach Untersuchungen bestätigte die Regierung in Mainz die vorgebrachten Tatbestände und der Bürgermeister wurde seines Amtes enthoben. Sein Nachfolger wurde nach 1821 Konrad Schnell. [Anm. 19]

In der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts nahm nach einer längeren Stagnation auch das Bevölkerungswachstum wieder zu. Während 1801 noch 290 Einwohner:innen in Wiesoppenheim gezählt wurden, von denen alle dem katholischen Glauben zugeordnet wurden, wuchs der Ort bis 1830 auf 385 Personen an. Erstmals wurden dabei auch drei Einwohner:innen festgestellt, die der evangelischen Konfession folgten. Diese gehörten zusammen mit den Protestanten von Horchheim und Weinsheim zur Pfarrei Heppenheim. 1873 gründeten die Protestanten von Horchheim, Weinsheim und Wiesoppenheim gemeinsam die evangelische Filialgemeinde Horchheim, die 1898 zur eigenständigen Pfarrei Horchheim erhoben wurde. [Anm. 20]

Im Vormärz (1830–1848) breitete sich auch in den Gemeinden des Eisbachtals zunehmend der liberalgeprägte Deutschkatholizismus aus, konnte sich aber nicht dauerhaft etablieren.

In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts wuchs die Bevölkerung von Wiesoppenheim weiter an. Im Jahr 1861 lebten bereits 595 Einwohner:innen in der Gemeinde (571 Katholiken, 22 Protestanten). Diese Zahl blieb bis 1875 weitgehend stabil, sodass 596 Personen gezählt wurden (579 Katholiken, 17 Protestanten). Bis 1885 wuchs die Bevölkerung von Wiesoppenheim dagegen auf 661 Einwohner:innen (639 Katholiken, 22 Protestanten) an. Dieses Wachstum wurde auch die die aufstrebende Lederindustrie und der sozialen Entwicklung in Worms begünstigt, da in den Dörfern der Wormser Umgebung zahlreiche Arbeiter unter anderem der Lederwerke Cornelius Heyl AG siedelten. Die Anbindung von Wiesoppenheim an die Bahnstrecke Worms-Offstein 1886 begünstigte dieses Wachstum noch zusätzlich. Bis 1901 wuchs Wiesoppenheim daher auf 784 Personen, wobei auch die Anzahl protestantischer Einwohner:innen auf 72 Personen anwuchs.[Anm. 21]

Nach Kriegsende führte die Novemberrevolution zum Ende des Kaiserreiches, das sich zur Weimarer Republik wandelte. Auch das Großherzogtum Hessen wurde in diesem Zuge zum Volksstaat Hessen umorganisiert. In der Folge des Krieges standen im Zuge der Rheinlandbesatzung bis Mitte 1930 weite Teile des heutigen Bundeslandes Rheinland-Pfalz unter alliierter Kontrolle. Worms und die umliegenden Gemeinden wurden Teil des von Frankreich besetzten Gebiets. Das Kriegsende hinterließ in den deutschen Gebieten eine schwierige wirtschaftliche Situation, die zu weiteren Preissteigerungen und Hyperinflation führten und durch die Reparationsforderungen der Siegermächte und übermäßige Nutzung der Notenpresse noch verschärft wurden. Es dauerte bis zur Mitte der 1920er Jahre, bis sich die wirtschaftliche Situation etwas entspannt hatte. So konnte etwa 1926 der Krieger- und Soldatenverein Wiesoppenheim eine Ehrentafel für die Gefallenen des Weltkrieges an der Kirche stiften. [Anm. 22]

Am 30. Januar 1933 wurde Adolf Hitler zum Reichskanzler ernannt und bei den Reichstagswahlen vom 5. März 1933 wurde die NSDAP die stärkste Kraft. In Wiesoppenheim erhielt die Partei des Führers 33% der Stimmen und lag damit hinter der Zentrumspartei (48%) auf dem zweiten Platz. [Anm. 23] In den folgenden Jahren häuften der Reichskanzler und seine Partei immer neue Sonderrechte an und gestalteten das politische System um. Politische Gegner wurden unterdrückt und aus einflussreichen Positionen entfernt. Insbesondere die jüdische Bevölkerung wurde zunehmend unterdrückt und wurde immer mehr vom politischen und gesellschaftlichen Leben ausgeschlossen.

Durch die nationalsozialistische Gleichschaltung wurden alle Parteien neben der NSDAP aufgelöst und Neugründungen verboten. In Wiesoppenheim fanden die für 1933 vorgesehenen Gemeinderatswahlen in der Folge nicht mehr statt und die kommunale Selbstverwaltung wurde gleichgeschaltet. [Anm. 24] Durch seinen Übertritt zur NSDAP konnte Bürgermeister Lohr sein Amt halten. Der Einkauf in einem jüdischen Geschäft führte 1938 jedoch zu seinem Ausschluss aus der Partei und der Suspendierung vom Amt. In der Folge übernahm sein Beigeordneter Heinrich Hahn die Gemeinde und wurde 1942 zum Bürgermeister ernannt.

Die Gemeinde Wiesoppenheim ist heute ein Stadtteil von Worms und verfügt über einen Ortsbeirat und Ortsvorsteher. Wiesoppenheim ist über die Theodor-Storm-Straße (ehemals Hauptstraße) sowie die Landesstraße 395 gut an die Nachbargemeinden Horchheim, Weinsheim und Heppenheim sowie die Innenstadt angeschlossen. 1993 feierte die Gemeinde ihr 1200-jähriges Bestehen. Im Jahr 2022 lebten 1.766 Einwohner:innen in Wiesoppenheim. [Anm. 30]