Die Gemarkung des späteren Dorfes scheint schon in römischer Zeit besiedelt worden zu sein: An der Mainzer Landstraße, unter der die alte Römerstraße verläuft, wurden 1939 in einer Sandgrube neun Gräber eines Brandgräberfeldes des 1./2. Jahrhunderts n. Chr. freigelegt und in einem Kindergrab lagen Terrakottafiguren der Venus und eines Hahnes. [Anm. 1]

Herrnsheim wird 771 in einem Güterverzeichnis des Klosters Lorsch erstmals als Harlesheim erwähnt. Später hieß es auch Herlisheim (1231), Herlesheim (1253), Herlissheim (1345) und Hernssheim (1445).
Herrnsheim gehörte ursprünglich den Grafen von Leiningen, ging von diesen aber als Lehen an die Kämmerer von Worms, genannt von Dalberg. Diese treten im Weistum des Jahres 1375 erstmals als Ortsherren auf. Von 1375 bis zur Französischen Revolution war Herrnsheim Sitz der reichsunmittelbaren Herrschaft der Kämmer von Worms, genannt von Dalberg.

Unter der französischen Herrschaft wurde der größte Teil der Pfalz und Rheinhessens zum Departement Mont-Tonnerre zusammengefasst und Herrnsheim gehörte zum Kanton Pfeddersheim, welcher zur Unterpräfektur Speyer gehörte. [Anm. 2] Nach dem Ende der französischen Herrschaft gehörte Herrnsheim ab 1816 zum Großherzogtum Hessen, genauer zur Provinz Rheinhessen. [Anm. 3] 1942 wurde der Ort dann in die Stadt Worms eingemeindet. In den 1980er Jahren entstand auf einer Anhöhe zwischen Herrnsheim, Hochheim und Leiselheim ein neues Krankenhaus der Stadt Worms, um das ein Neubaugebiet entstand, welches das Gebiet des Stadtteils Herrnsheim enorm vergrößerte. [Anm. 4]